Майбутній святитель народився 1296 року в Константинополі в сім’ї сенатора.  Здобув класичну освіту, вивчав граматику, риторику, фізику та логіку. Зовсім юним він прийняв чернецтво на Афоні.

До 1332 року святитель Григорій почав писати богословські твори. Він залишив по собі безліч творів — проповіді, полемічні трактати, богословські праці, але головний його внесок у православне віровчення полягає в тому, що він був захисником і практиком безперервної молитви, ісихії (мовчання), вчення про нетварні енергія та Фаворське світло.

Монах Варлаам, який приїхав до Константинополя і почав полеміку з  Григорієм Паламою. Ця полеміка тривала 6 років до 1341 року. Головне їхнє розходження полягало в тому, що Варлаам вважав неможливим реальне пізнання Бога або зустріч з Ним у земному житті.

Після 1347 року святителя Григорія було обрано єпископом Фессалонікійським. Рік він провів в полоні у піратів, чекаючи викупу за себе, після цього кілька років керував своєю єпархією і помер від хвороби. Йому було трохи більше 60 років.

В ризниці Свято-Вознесенського чоловічого монастиря є ікона з часткою святих мощей святителя Григорія Палами, архієпископа Фессалонікійського.